導讀：未來科學大獎又有「中國版諾貝爾獎」之稱，由一群科學家和民間企業家群體聯合發起，主要關注原創性的基礎科學研究。今期人物是邵峰教授，未來科學大獎──生命科學獎2019得主。得獎時年僅48歲，為中國科學院院士暨北京生命科學研究所學術副所長。本社獲授權以書摘形式轉載其訪談實錄，禮讚科學成就，並讓社會人士藉由科學家本人視角去了解一位科學家是如何養成的。
很多事情到底是好是壞，當下可能判斷不了。我跟學生說，你覺得你現在在邵峰實驗室，發表了一篇很牛的文章，這不見得就一定是好事。第一，人的職業發展道路很長；第二，科學隨時在變化，今天認為不重要的東西，明天可能很重要，今天認為很厲害的東西，過幾天可能不一定了。所以面對榮譽或者眼下的成功，要擁有平常心，更要往前看。
2004 年邵峰於哈佛醫學院攻讀博士後。
前後四次轉向的癌症病理研究
人類與體內的細菌長期共存。免疫系統如何區別有益和有害的細菌，有效地發起免疫反應，向來是生物學研究的重要課題。過去十年來，我們實驗室發現了幾種特異識別侵入細菌的細胞質型模式識別受體（PRR），包括獲得未來科學大獎的內毒素免疫受體，揭示了宿主細胞炎症反應中區別致病菌和非致病菌的分子機理。這些受體檢測到細菌的存在之後會啟動一個程式，讓細胞死亡。 這是一個保護反應。就像植物在感染蟲害之後，葉片變黃最後掉下來，蟲子就不能爬到別的地方去了。
細胞死亡的第二個作用是會釋放出一些信號，讓整個機體的免疫系統都警覺起來。但是這個死亡的機制以前是完全不清楚的。我們在2015年的發現就闡明了這個機制， 文章發表在《自然》（Nature）上。
細胞在識別了細菌之後，相關的受體分子會誘發一個細胞死亡的過程。我們找到了其中最為關鍵的蛋白分子，可以在細胞膜上打孔，誘發細胞焦亡。很多細菌感染都是這樣一個過程，它其實是一個快速的裂解性的死亡，叫作「焦亡」。這是我實驗室轉向的第三個研究方向。
2021年1月新冠疫情高峰期，香港醫護人員在佐敦區幫助居民病毒測試。（Wikimedia Commons）
細胞焦亡與新冠炎症風暴的關係
以前的研究是將 「焦亡」跟另一種叫「凋亡」的細胞死亡混為一談的。 但其實細胞「凋亡」主要體現在機體的發育過程中。比如蝌蚪發育成青蛙的時候，尾巴漸漸地就沒有了。這時細胞是皺縮的， 但細胞膜不會破。
而「焦亡」是因為受到細菌感染產生了強烈的炎症反應。我們找到了其中最關鍵的蛋白分子，受體的作用就是直接啟動打孔蛋白，細胞膜上有洞之後，滲透壓產生變化，細胞會漲大，細胞膜會破裂，誘導整個機體產生強烈的免疫反應。所以「焦亡」是一個病理學的過程。2019年我們是世界上第一次發現這個全新機理。以前沒有人見過。
這種「焦亡」是病理性地造成炎症反應，可以抗感染，這是好事。但是所有的炎症，或者免疫，其實是把雙刃劍。免疫反應或炎症反應過度了也很糟糕。就像發燒，本來是為了控制感染源，但如果燒到40℃並且持續一星期，機體就會受不了。新冠肺炎的炎症風暴很可能跟這個相關，因為它本質上就是一個過度的免疫反應。
那接下來的工作是要阻斷？對。我的第四個方向是探索細胞焦亡的免疫學效應機制，特別是腫瘤免疫治療方面。
設計鎖與鑰 引火焚癌
我們跟北大的劉志博老師合作。他是我師弟，學應用化學的。他做了一個化學連接分子，就像一根繩子。我們用這個繩子把打孔蛋白GSDMD鎖在一個納米顆粒上。像是一個小乒乓球通過一個小繩子被固定在籃球上，細胞可以把籃球吞進去，同時也就把這小乒乓球帶到腫瘤細胞裏面。
然後劉志博又設計了一個對腫瘤有偏好性的藥物小分子，進入癌細胞後，可以把繩子切斷，就相當於一把解鎖的「鑰匙」，切斷之後小乒乓球就可以從籃球上跳開，去細胞上打孔，誘導腫瘤細胞發生焦亡。
我們在小鼠體內製造了一個腫瘤，先後注射「鎖」和 「鑰匙」到腫瘤，就會發生焦亡，腫瘤就沒了。我們合作的這個化學生物方法在試管反應中是很高效的，但在小鼠體內只能殺死百分之十幾的腫瘤細胞。但是百分之十幾的腫瘤細胞發生「焦亡」之後，它有促炎症反應， 會釋放出一些刺激免疫反應的訊號，把其他的免疫效應細胞招募過來，清除腫瘤。實際上它相當於點了個火，汽油自然會燒。
如果我們只有「鎖」或者只有「鑰匙」都是不行的。 只做一輪焦亡治療，也是沒有效果的。這個小鼠的乳腺癌模型對PD-1（程式性死亡蛋白-1）抗體治療是不敏感的，我們稱之為「冷腫瘤」。但是我們如果做了一輪的焦亡治療後，再用PD-1抗體，抗腫瘤的效果就非常好了。
專家指出，即使同一種癌細胞，在不同病患身上，也會出現不同的治療差異。（Shutterstock）
一百種癌症有一百種不同演繹
臨床上有80%的病人對免疫檢查點抑制劑不反應。我打一個比方，PD-1治療做的事情是使得殺傷性T細胞能有效識別腫瘤細胞，也可以簡單理解為鑰匙打開了門上的鎖。門打開之後，T 細胞能否殺死癌細胞，以何種方式殺死癌細胞，取決於到底是什麼腫瘤和癌細胞本身的特徵。
臨床上不同腫瘤的差別非常大，就像每個房間都很不一樣。 我們研究的「焦亡」在這個過程中也發揮重要作用，是T細胞殺死某些腫瘤或者某些癌細胞的一種機制。
有一百多種癌症，都不一樣，甚至患同一種癌的不同病人也有差異。我們現在跟好幾個醫生在合作做一些臨床試驗，看看是不是存在gasdermin家族這種打孔蛋白的癌症就更敏感，這些焦亡分子可否成為我們所謂的生物標誌物。
這個需要多長時間才能得到驗證結果？半年？一年？也可能需要更長的時間。這當中還有很多科學問題不清楚，甚至問題本身還沒被發現。所以說腫瘤免疫是我的第四個研究方向。
邵峰自承，從中學時期到大學時期，他都是被邊緣化的孩子，但這也有助其內心強大。
「被邊緣化」讓你內心更強大
我們知道的只是百分之十幾的腫瘤細胞發生了「焦亡」，最後腫瘤全部沒了。我們還知道需要T細胞的參與，但中間的機制完全不清楚，這是最大的挑戰。這是個基礎科學的問題。要去猜想、去驗證，最終把機制了解清楚。
我自己是從化學轉過來的，建立自己的實驗室之後，一開始做細菌毒素，創新性很強，但對醫學沒有特別大的促進作用，後來做天然免疫，影響力變大了，然後做到焦亡，走到現在。其實你可以看到，我的方向在愈來愈接近醫學和臨床，因為我希望我做的研究最終能對臨床有幫助，心裏一直有這麼一個願景。至於未來研究成果的轉化，應該也是水到渠成的事。
在學業、事業方面，幾乎每一個階段，我都是最優秀的人之一。但是在絕大多數階段，其實我是處於相對逆境的，不過我覺得這對於一個年輕科學家的成長非常重要。我在外婆家長大，後來才回到父母身邊，到鎮上讀初中。全年級三個班，我幾乎每次期中、期末考試都是年級第一。但是，我確實不是班主任最喜歡的那種學生。一方面我比較內向，另一方面我會拉着別的同學去玩。班主任可能覺得我沒有給其他同學做很好的榜樣。但是好處就是鍛煉了你的韌性，就是你會習慣於被邊緣化。
被邊緣化對我在學術和為人處世的影響肯定有。心理陰影要看性格。性格軟弱的人可能會有心理陰影。我初中和高中都這樣過來，已經習慣被邊緣化了，也不在乎。相反，這倒讓我有很強的慾望去努力證明自己是對的，自己是優秀的。實際上對於我們做創新研究的人來說，你就是要想別人想不到的， 你要想別人認為不可能的。我覺得這是非常重要的，你得叛逆，但是你又得理性。
「要想做出大的成就，你一定要習慣於被傳統的標準邊緣化。
當你沒東西的時候你只能坐冷板凳，
但你有東西還被邊緣化，這就需要很強大的心態。」
──邵峰
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《「未來」科學家：未來科學大獎獲獎者訪談實錄（2016-2019）》，本社獲未來科學大獎基金會有限公司授權摘錄轉載。標題為編輯擬。
